《科学》子刊：新概念药物防护罩 可解决抗癌药副作用

说到化疗，许多人都会对药物的副作用感到担心，因为化疗药物在杀死肿瘤时，也会误伤正常的细胞和组织。

作为当下的热门，免疫疗法也同样很难避免这一影响。这类药物通常是一类在体外进行修饰过的抗体或者细胞因子，它们在进入患者身体后，能够激活免疫细胞来抵抗肿瘤。

由于这些药物会经静脉注射，它们会随着血液传播到全身各处，而不仅仅只是局限在肿瘤区域。因此，正常组织难以避免受到药物的影响。

许多免疫疗法药物或者免疫调节剂的有效性已经得到了一些研究的支持，但如果药物的毒性无法降低，就很难实现推广应用。

是否有一种方式能同时满足安全和有效呢？Tang带领的团队在Science Advances上发表的研究展示了一种全新的方法，可以让免疫疗法的分子只在遇见肿瘤时才会被激活。

研究团队首先考虑的是肿瘤周围的特殊化学特性。因为肿瘤微环境与身体其他区域有着明显差别，尤其是肿瘤周围的pH值很低，这意味着这片区域的酸性要更强，还原电位要更高。

这种特殊的环境成为了可以利用的弱点，或者说药物启动条件。研究者为此设计了一种刺激反应化学键，它们会与药物相连并专门响应肿瘤微环境的化学条件。除此之外，药物还会被一层多聚物所包裹，而化学键成为了打开多聚物的开关。

▲化学键只会在肿瘤环境中断裂，从而释放保护罩中的药物（图片来源：参考资料[1]）

在正常的细胞组织中，化学键并不会被破坏，因此药物不会被释放。而当药物移动到pH值很低的肿瘤时，化学键便会发生反应导致断裂，此时卡住多聚物防护罩的开关已经失效，药物也就自动被释放了出来。这种方式能形成极其特异的药物响应位点。

那么这种方法的实际效果如何呢？研究者挑选了一批患有结肠腺癌的小鼠，这是一种已经被验证能对抗体疗法产生响应的模型小鼠。随后，他们利用新方法将一种抗体anti-4-1BB包裹了起来，该抗体已经被证实是抗癌疗法的候选对象，但无奈毒性太强限制了其使用。

经腹膜注射之后，研究者观察到即使anti-4-1BB被包裹住，它仍然能获得直接注射抗体一样的抗肿瘤效果，这说明保护罩内的药物会被释放出来。并且，它引起的免疫反应要更精确，肿瘤区域会渗透进许多CD8+ T细胞，而直接注射抗体则几乎不会产生这种现象。

▲新方法细胞毒性很低，直接使用抗体会造成肝脏和胰腺损伤（红框）（图片来源：参考资料[1]）

除了结肠腺癌，新技术同样能用于治疗黑色素瘤小鼠。在该模型小鼠中，研究者将干扰素-15（IL-15）当作了测试药物。通过多聚物包裹的IL-15展现出了很强的抗肿瘤活性，并且小鼠不会产生毒性副作用，而直接使用IL-15即使能获得抗肿瘤效果，也有10%的小鼠会经历体重骤减。

研究人员们表示，这种方式可以让药物特异性地攻击肿瘤，而不再使正常组织受损。

注：原文有删减