乙肝新药放弃案例,罗氏小分子RG7834,可靶向两种TENT催化结构域
- 2021-08-26 09:12:41 搜狐
- 药品
到现在为止,虽然有些在研乙肝新机制药物,已在临床前表现出对HBV抑制作用,但在体内还未进行广泛评价,例如硝唑尼特(Nitazoxanide)。以往曾经披露的该研究药物临床试验数据来看,9名受试者中,有8名实现无法检测到乙肝病毒载量,且9名中有3名在治疗后8周,发生乙肝表面抗原血清学转换。
乙肝新药放弃案例,罗氏小分子RG7834,可靶向两种TENT催化结构域
虽然,硝唑尼特已有较长时间并未披露研究数据,但该研究药物的将来试验可能还会侧重在更大规模的队列研究,以广泛评价其安全性和有效性。要想实现完全抑制,就需要阻断来自HBV cccDNA与整合体的病毒转录本产生的乙肝表面抗原。但以目前该领域前沿技术看,后者并不会受到HBx蛋白控制。
此外,如研究药物MLN4924,乙肝病毒基因组整合地转录对其处理并不敏感,若HBx介导的cccDNA转录被硝唑尼特或MLN4924完全抑制,乙肝病毒也将会保持较低转录状态下。值得一提的是,目前科学家认为,上述两种研究药物都是针对HBx-宿主因子复合物,但不直接降解HBx。以上是当前,科学界对阻止cccDNA的HBx依赖性转录是否会导致完全抑制的主要疑虑,也是还未解决的问题。
我们再看看,现有一些已经被医药工作者开发出来的科研技术,比如,科学家发现末端核苷酸转移酶 4A (TENT4A) 和 4B (TENT4B) 蛋白(也称为PAPD7 和 PAPD5)是非经典的poly(A) RNA 聚合酶,通过非模板化添加以保护mRNA免于去腺苷酸化。
乙肝病毒,通过利用TENT-ZCCHC14复合物来劫持这种机制,并产生混合拖尾以进行保护。当TENT4A 和 TENT4B同时被击倒时,乙肝病毒基因表达会严重受损。科学家还发现,尤其是TENT敲低导致HBV mRNA的不稳定和降解,而不影响HBV pgRNA转录物产生。
较早前,罗氏制药公司曾经开发了一款在研乙肝新药RG7834,它是一种乙肝表面抗原小分子抑制剂,属于二氢喹啉酮化学家族。经过科研人员鉴定后发现,其可靶向两种TENT的催化结构域。以往该药物披露过的数据显示,RG7834在体外的IC50值为2-6 nM,并显示出选择性地降低HBV mRNA和乙肝表面抗原水平。在RG7834比较恩替卡韦时,研究人员发现,对人源化小鼠口服RG7834后,可以导致乙肝表面抗原水平减少1.09个对数级。
确定ZCCHC14和TENT一起通过3' RNA拖尾稳定乙肝表面抗原表达,但是,由于罗氏公司的RG7834,已经因为药物神经毒性不良反应,现已放弃其后续临床开发。这也是一款早在2017年就有相关临床试验数据的S抗原抑制剂,小番健康并没有科普过该药物,因为它过去就被科学家放弃。
之所以提到RG7834,主要是因为它是靶向末端核苷酸转移酶,具有代表性的乙肝表面抗原抑制剂,并且它还有一个名字是RO7020322。就小番健康目前掌握的乙肝药物开发进展来看,全球还没有以靶向ZCCHC14的抑制剂可用。
小番健康结语:目前全球还没有一种乙肝候选药物,表现出单一疗法具有较高实现功能性治愈HBV的希望,更多还是以组合方式有可能实现功能性治愈HBV。科普一些已经研究失败药物,是为了让读者朋友了解新药研发的不容易,认识这是一个从0到1的过程,这个过程相当漫长,需要走许多弯路,而且还未必会如期按照设想的那么去进行,有些研究药物可能因为安全性或是未达到有效性标准,而被申办者放弃后续临床开发。
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