基因治疗逆转Barth综合征小鼠模型心力衰竭

Barth综合征是一种罕见的男孩代谢性疾病，由一种名为tafazzin或TAZ的基因突变引起。会导致危及生命的心力衰竭，削弱骨骼肌，削弱免疫反应，损害整体生长。目前尚无治愈或特效治疗方法，但波士顿儿童医院的一项新研究表明，基因治疗可以预防或逆转心功能不全。

这项调查的结果，涉及到新的老鼠模型巴特综合征，发表在杂志今天的“在线第一”循环研究中。

2014年，为了更好地了解Barth综合征，美国波士顿儿童医院医学博士William Pu和同事与Wyss研究所合作，创建了跳动的Barth综合征“心脏芯片”模型。该模型使用了TAZ突变的心肌细胞，这些细胞来自患者自身的皮肤细胞。这说明TAZ确实是心功能不全的心脏：心肌细胞组装不当，细胞内线粒体紊乱，心脏组织收缩无力。添加健康的TAZ基因可以使这些功能正常化。

然而，为了真正捕捉巴特综合征及其全身效应，普和他的同事需要一个动物模型。“动物模型长期以来一直是这一领域的障碍，”波士顿联合国儿童基金会基础和转化心血管研究主任、哈佛干细胞研究所成员蒲说。"用传统方法制作老鼠模型的努力没有成功."

小鼠Barth综合征模型的建立

然而，最近，英国比森癌症研究所道格拉斯斯特拉斯迪的研究团队克服了这一挑战，创造了一种巴特综合征的动物模型。在新的工作中，蒲、研究员王素雅、博士和他的同事对这些“敲除”小鼠进行了描述，并将它们分为两种类型。其中之一是TAZ基因在全身细胞中缺失。另一个，就在我心里。

TAZ缺乏的小鼠多在出生前死亡，明显是骨骼肌无力所致。然而，一些小鼠存活了下来，这些小鼠发展成了进行性心肌病，心肌增大，失去了泵血的能力。他们的心脏也显示出疤痕，类似于人类扩张型心肌病患者的疤痕，其中心脏的左心室扩张，壁薄。

存活到出生并且心脏中缺乏TAZ的小鼠表现出相同的特征。电镜显示心肌组织组织不良，细胞内线粒体也不良。

随后，蒲、王及其同事用基因疗法代替TAZ，将工程病毒皮下注射(新生小鼠)或静脉注射(老年小鼠)。系统性TAZ缺乏的治疗小鼠可以存活到成年。TAZ基因治疗还可以预防新生小鼠的心功能障碍和瘢痕形成，并且可以逆转老年小鼠已建立的心功能障碍，无论这些小鼠全身或仅心脏存在TAZ缺乏。